Im Hochmittelalter lag Plochingen auf dem Gebiet des Herzogtums Schwaben und bildete einen Teil des Neckargaus. Der Ort wurde im Jahr 1146 als Blochingen erstmals in einer Urkunde des Königs Konrad III. von Hohenstaufen erwähnt. Es gab in Plochingen zwei Burgen, von denen jedoch nichts überdauert hat.[5] Vom 12. bis zum 14. Jahrhundert lässt sich für Plochingen der Sitz eines Adelsgeschlechts nachweisen.[6] 1331 verkaufte der Burgherr Johann von Plochingen einigen Besitz in Plochingen an das Katharinenhospital in Esslingen. Seit 1447 besaß Württemberg in Plochingen die hohe Gerichtsbarkeit, wohingegen die niedere Gerichtsbarkeit zwischen der Reichsstadt Esslingen und dem Herzogtum Württemberg bis zur Mediatisierung zu Beginn des 19. Jahrhunderts aufgeteilt war. Der württembergische Anteil Plochingens, ursprünglich bei der Vogtei Nellingen, wurde bereits zu Anfang des 15. Jahrhunderts dem Amt in Stuttgart unterstellt. Seit dem 12. Jahrhundert besaß Plochingen einen Markt für Baustoffe, Salz und Agrargüter, darunter insbesondere Wein, Getreide, Fischfang und Vieh.[6]

1536 setzte Herzog Ulrich von Württemberg die Reformation durch.[7] Im Jahre 1545 wurde eine erste Brücke über den Neckar gebaut, welche einen mittelalterlichen Steg ersetzte. Dazu kam eine Brücke über die Fils, so dass dafür Brückenzölle erhoben werden konnten. Nach der für Württemberg verlorenen Schlacht bei Nördlingen wirkte sich die verkehrsgünstige Lage Plochingens im Dreißigjährigen Krieg nachteilig aus, da bereits 1634 kaiserliche Truppen den Ort plünderten und viele Häuser abbrannten. Die Einwohnerzahl von etwa 1300 Personen vor dem Krieg sank auf etwa 500 Bewohner nach dem Krieg. Plochingen wurde 1698 Poststation auf der vom Haus Thurn- und Taxis betriebenen kaiserlichen Postlinie zwischen Antwerpen und Venedig. 1778 errichtete der Hofwerkmeister Johann Christian Adam Etzel (1743–1801; Onkel von Gottlieb Christian Eberhard von Etzel) die dann in Europa bekannt gewordene gedeckte Holzbrücke mit einer freitragenden Spannweite von 70 Meter ohne Zwischenpfeiler über den Neckar.[8] Diese musste 1905 völlig intakt der Erweiterung der Bahnhofanlagen weichen. Die Gemeinde kam 1808 bei der Umsetzung der neuen Verwaltungsgliederung im Königreich Württemberg vom Amtsoberamt Stuttgart zum neu eingerichteten Oberamt Esslingen. 1846 führte der Bau der Filstalbahn bis nach Plochingen zum Anschluss an das entstehende Streckennetz der Württembergischen Staatsbahnen, nur ein Jahr nachdem in Württemberg auf der Strecke zwischen Cannstatt und Untertürkheim zum ersten Mal ein Zug gefahren war. Mitte 1850 gingen die gesamte, 93 Kilometer lange, Filsbahn von Stuttgart nach Ulm und die Bahnstrecke Ulm–Friedrichshafen in Betrieb; von nun an lagen Plochingen und zahlreiche andere bis dahin entlegene Orte an einer bedeutenden Bahnstrecke. 1888 wurde in der Gaststätte Waldhorn der Schwäbische Albverein gegründet.